一项中国研究揭示了HIC1在发生发展及免疫治疗中的关键作用顺配宝，为探索新型联合治疗策略提供了重要思路。
近年来，免疫检查点阻断疗法在对抗包括胃癌（GC）在内的恶性方面取得了显著进展。然而，免疫疗法在胃癌患者中的疗效仍然有限，需要进一步探索其潜在的分子机制以改善治疗效果。癌症高甲基化基因1（HIC1）被认为是对细胞发育等多个方面至关重要的转录调控因子，但其在抗肿瘤免疫反应中的作用仍不完全清楚。焦亡作为一种炎症性细胞死亡形式，近年来被广泛认为在抗肿瘤免疫激活中扮演关键角色。2025年Advanced Science刊登了一篇题为《HIC1 suppresses Tumor Progression and Enhances CD8+ T Cells Infiltration Through Promoting GSDMD-induced Pyroptosis in Gastric Cancer》的研究（IF: 14.1）[1]，聚焦于转录因子HIC1在胃癌中的新功能。研究发现，HIC1通过转录激活Gasdermin D（GSDMD），诱导胃癌细胞焦亡，增强CD8+T细胞浸润，并协同PD-L1抗体产生抗肿瘤作用，为胃癌免疫治疗带来新思路。本文特摘重点内容如下，供读者参考。
图1 研究标题
研究背景
GC是全球相关死亡的第四大原因，尤其在亚洲地区发病率较高[2]。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）如PD-1/PD-L1抗体的问世为部分患者带来希望，但总体应答率仍较低。越来越多的证据表明肿瘤免疫微环境（TME）不仅在肿瘤发生中起关键作用，而且与免疫治疗的疗效密切相关。近年来，焦亡因其强烈的免疫激活效应而受到关注。该程序性细胞死亡形式由Gasdermin蛋白家族介导，其中GSDMD是经典执行者，可形成膜孔、释放IL-1β与IL-18等炎症因子，吸引免疫细胞浸润。已有研究指出，诱导肿瘤细胞焦亡可显著增强CD8+T细胞浸润，从而抑制肿瘤进展。HIC1是一种位于17p13.3的抑癌基因，其表达缺失与细胞增殖增强、焦亡减弱及抗肿瘤免疫反应受损密切相关，且其表达还受多种翻译后修饰如SUMO化、糖基化和乙酰化等影响，在多种实体瘤中得到证实。有研究指出HIC1启动子的高甲基化可能是导致其在GC中下调的关键因素，但其在GC发生发展中的确切机制尚未明确。本研究发现，HIC1在GC中显著下调，与不良预后相关。HIC1可通过转录激活下游靶标GSDMD促进肿瘤细胞焦亡并增强CD8+T细胞浸润；此外，C-Jun激活结构域结合蛋白-1（Jab1）可介导HIC1的泛素化降解，提示HIC1/Jab1轴可能成为提升胃癌免疫治疗效果的新靶点，具有重要的转化医学意义。
研究结果
HIC1表达下调与不良预后相关，并可诱导胃癌细胞发生焦亡
研究首先通过组织芯片进行免疫组化（IHC）检测发现，GC组织中HIC1表达显著下调，且HIC低表达的患者总生存期（OS）更短，Cox回归分析进一步确认其为独立预后因素。为了进一步明确其生物学功能，研究团队在两种GC细胞系MKN45和HGC27中过表达或敲低HIC1，结合CCK-8检测和克隆形成实验证实HIC1过表达显著抑制细胞生长。此外，进一步实验证实HIC过表达还可以诱导典型的焦亡特征（如膜孔形成、细胞膨胀及炎症因子IL-1β和IL-18释放增加），而HIC敲低可以减弱上述效应，细胞焦亡抑制剂DMF亦可部分阻断HIC诱导的细胞变化。这些结果表明，HIC不仅在GC中表达下调，还可能通过诱导焦亡实现抗肿瘤作用。
图2 HIC1在胃癌组织中表达下调且与不良预后相关
HIC1通过转录激活GSDMD介导焦亡过程顺配宝
为进一步揭示HIC1诱导焦亡的分子机制，研究者检测了焦亡通路关键分子的表达。结果发现，HIC1过表达显著上调了GSDMD的mRNA和蛋白水平，而对NLRP3、Caspase-1和GSDME等分子的影响不明显，提示GSDMD是其主要下游效应分子。数据库分析进一步证实GSDMD在GC组织中表达下调，且与HIC1表达呈显著正相关。此外，免疫荧光（IF）结果显示HIC1过表达可增强GSDMD N端（GSDMD-NT）的荧光强度，该效应同样可被DMF抑制。进一步的染色质免疫沉淀（ChIP）和双荧光素酶报告实验证实了HIC1可直接结合GSDMD启动子区域（-1734/-1900位点）并促进其转录，且该调控作用依赖于该位点的完整性。综上表明，HIC1通过转录激活GSDMD，诱导焦亡并释放炎症因子，为免疫激活提供基础。
图3 HIC1通过转录激活GSDMD介导焦亡过程
Jab1介导HIC1泛素化降解并抑制焦亡
为了探究HIC1在胃癌中下调的原因，研究进一步利用免疫共沉淀结合质谱分析筛选到其互作蛋白Jab1。研究发现，Jab1在胃癌组织及细胞系中显著上调，且功能实验提示Jab1可促进HIC1从细胞核转移至胞质并加速其蛋白降解；敲低Jab1可恢复HIC1蛋白水平。机制上，Jab1通过靶向HIC1的K517位点介导K48链多聚泛素化，加速其经蛋白酶体途径降解，最终削弱HIC1诱导焦亡的能力。
HIC1增强CD8+T细胞浸润，协同PD-L1抗体发挥抗肿瘤作用
鉴于HIC1在体外可通过诱导焦亡抑制胃癌细胞增殖并激活免疫相关信号，研究进一步在体内验证其抗肿瘤作用及临床转化潜力。在免疫健全C57BL/6J小鼠和免疫缺陷BALB/c裸鼠的皮下成瘤模型中，HIC1过表达均显著抑制肿瘤生长，其中在免疫健全小鼠中抑瘤率更高（约80%vs.60%），提示其或部分依赖免疫系统发挥作用。为进一步评估HIC1与免疫治疗的协同潜力，研究团队在615系免疫缺陷小鼠中构建了MFC胃癌细胞皮下成瘤模型。结果显示，无论是HIC1过表达还是Jab1抑制，均能显著延缓肿瘤生长；而与PD-L1抗体联用时，抑瘤效果进一步增强。相反，HIC1敲低可削弱PD-L1抗体的疗效。这一结果提示，HIC1表达能够增加PD-L1抑制的抗肿瘤效应，而Jab1抑制作为成药性更可及的手段同样具备显著的增敏作用。
为探讨上述疗效提升的免疫学基础，研究检测了肿瘤组织中T细胞浸润情况。结果显示，HIC1过表达组CD8+T细胞浸润显著增加，且伴随干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等细胞毒因子表达上调；联合PD-L1抗体时，这种免疫活化效应更为明显。这表明，HIC1可能通过增强CD8+T细胞浸润和功能激活，改善肿瘤免疫微环境，从而增加其对PD-L1治疗的协同作用。
图4 HIC1在体内抑制肿瘤生长，并与PD-L1抗体协同发挥抗肿瘤作用。
结论与讨论
本研究发现，HIC1通过转录激活GSDMD诱导胃癌细胞焦亡，进而促进CD8+T细胞浸润与免疫激活，增强肿瘤对PD-L1抗体的应答。作为经典抑癌因子，HIC1在本研究中展现出此前未被充分认识的免疫调控功能。围绕HIC1/GSDMD轴的调控机制与干预手段，或将为胃癌患者带来更有效、精准的治疗选择。
图5 研究机制图
参考文献：
[1]Kang M, et al. HIC1 suppresses Tumor Progression and Enhances CD8+ T Cells Infiltration Through Promoting GSDMD-induced Pyroptosis in Gastric Cancer. Adv Sci (Weinh). 2025 Jul;12(26):e2412083.
[2]Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249
审批编号: CN166371 过期日期: 2026-08-18
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